Dott. Francesco Bedogni
Ricercatore
Istituto per la Ricerca e l’Innovazione Biomedica (IRIB) Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italia
Neuroscience and Mental Health Research Institute (NMHII) Cardiff University School of Medicine, Cardiff, UK

Meccanismi molecolari alla base delle malattie del neurosviluppo: dalla proliferazione e il differenziamento dei progenitori corticali all’integrazione e maturazione di circuiti neuronalie
26/09/2025 – ore 12:00

Abstract:
Nei mammiferi, i neuroni eccitatori della corteccia cerebrale nascono durante la vita embrionale da progenitori che si rigenerano rientrando nel ciclo cellulare oppure escono dal ciclo e differenziano in neuroni postmitotici. Questi successivamente maturano per formare networks neuronali, i mattoni che contribuiscono alla cognizione, alla memoria e al comportamento sociale. Non sorprende quindi che alterazioni di questi meccanismi aumentino il rischio di deficit cognitivi, alterazioni dell’affettività, autismo e, in una certa misura, schizofrenia ed epilessia. Questi disturbi vengono spesso definiti malattie del neurosviluppo.
Un esempio di queste è la sindrome di Rett, una condizione che colpisce prevalentemente bambine in una età variabile tra i sei mesi e i primi due-tre anni di vita. I nostri dati dimostrano che la mancanza di Mecp2 (il gene correlato con la sindrome) determina ridotto differenziamento neuronale e scarsa responsività agli stimoli. I nostri dati inoltre mostrano come il potenziamento dell’attività neuronale mediante la somministrazione di Ampakina CX546, un modulatore allosterico positivo dei recettori AMPA, migliora il differenziamento neuronale e l’attività di network anche molto tempo dopo la fine del trattamento.
Le conseguenze delle mutazioni di Mecp2 sembrano coincidere con gli effetti delle variazioni del numero di copie (CNV) del locus genetico 16p11.2, che sono associate a disabilità intellettive, disturbi dello spettro autistico e, nel caso di duplicazione del locus, schizofrenia. In questi modelli stiamo riscontrando difetti nel differenziamento dei progenitori corticali e nella maturità dei neuroni corticali in età postnatale. Quello che sorprende è che a seconda dell’area corticale analizzata, gli effetti dell’avere “troppa espressione” (come nel caso di duplicazione del locus) o “poca espressione” (i.e. delezione) dei geni inclusi nel locus 16p11.2 produce conseguenze che sono spesso sovrapponibili.
Questi dati suggeriscono quindi l’esistenza di una fase critica durante la quale la responsività dei neuroni deve essere compresa in determinati limiti. Mutazioni (o cause ambientali) che spostano la responsività neuronale al di fuori di questi limiti hanno conseguenze sulla maturazione di neuroni corticali e possono quindi contribuire all’aumento del rischio di sviluppare disturbi cognitivi. Se da una parte stiamo solo ora iniziando a comprendere i meccanismi legati a questi processi, questi studi potrebbero smascherare target molecolari su cui intervenire per proporre, nel futuro, una cura.

Per ulteriori informazioni scrivere a seminari.irib@irib.cnr.it